ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ

Инфекционный эндокардит (ИЭ) – полипозно-язвенное поражение клапанного аппарата сердца или пристеночного эндокардита (реже эндотелия аорты или крупной артерии), вызванное различными патогенными микроорганизмами или грибами и сопровождающееся тромбоэмболиями, а также системным поражением сосудов и внутренних органов на фоне измененной реактивности организма.

Среди вызывающих ИЭ возбудителей наиболее часто встречается кокковая флора – стрептококки (зеленящий стрептококк ранее встречался в 90 % случаев), а также стафилококки (золотистый, белый), энтерококк. Значительно реже причиной болезни является грамотрицательная флора – кишечная палочка, синегнойная палочка, протей, клебсиелла. В последние годы важную роль стали играть патогенные грибы, протей, сарцины, бруцеллы, вирусы. У ряда больных истинный возбудитель заболевания не обнаруживается – частота отрицательного результата посева крови колеблется в пределах 20–50 %. Обнаружение возбудителя зависит от многих факторов: качества бактериологического исследования, длительности предшествующей антибактериальной терапии, характера возбудителя. Источники инфекции и бактериемии при ИЭ самые различные:

1) операции в полости рта;

2) операции и диагностические процедуры в мочеполовой сфере;

3) «малые» кожные инфекции;

4) оперативное вмешательство на сердечно-сосудистой системе (в том числе протезирование клапанов);

5) длительное пребывание катетера в вене;

6) частые внутривенные вливания и эндоскопические методы исследования;

7) хронический гемодиализ (артериовенозный шунт);

8) наркомания (внутривенное введение наркотиков).

ИЭ может развиться на интактных клапанах – так называемый первичный эндокардит, а также на фоне предсуществующих (врожденных и приобретенных) изменений сердца и его клапанного аппарата – так называемый вторичный ИЭ. К числу этих изменений можно отнести:

1) пороки сердца (врожденные и приобретенные);

2) пролапс митрального клапана;

3) артериовенозные аневризмы;

4) постинфарктные аневризмы;

5) щунты при хроническом гемодиализ;

6) состояние после операции на сердце и крупных сосудах (включая протезирование клапанов, комиссуротомию, искусственные сосудистые шунты).

Механизм развития заболевания сложен и изучен недостаточно, однако основные моменты развития ИЭ не вызывают сомнения. При наличии в организме очага инфекции под влиянием различных эндогенных и экзогенных факторов, изменяющих реактивность и иммунный статус организма, развивается бактериемия.

Микроорганизмы из крови попадают на клапаны сердца, где создают в дальнейшем «вторичный» очаг инфекции. Фиксации и размножению микроорганизмов на эндокарде с формированием вторичного септического очага способствуют дополнительные факторы. По-видимому, имеют значение предшествующее изменение ткани и поверхности клапана, наличие на нем тромботических масс, возникающих под влиянием прямого повреждающего действия струи крови, движущейся с большой скоростью или под большим давлением (в условиях имеющегося порока сердца). Деформация клапанов вследствие возникновения большого градиента давления, узости отверстия и изменения скорости кровотока создает условия, способствующие внедрению инфекционных агентов в эндокард с образованием инфекционного очага.

При поражении ранее интактного клапана происходят изменения, нарушающие нормальные свойства отдельных участков этого клапана в виде отечности, экссудативных или пролиферативных процессов («интерстициальный вальвулит» – доклиническая фаза). Подобная ситуация возможна и при повреждении интимы крупных сосудов.

В клинической картине заболевания принято выделять две группы симптомов, обусловленных различными патогенетическими механизмами.

1. Симптомы, спровоцированные инфекционно-токсическим воздействием, протекают с интоксикацией различной степени выраженности и с повышением температуры. Рост бактерий сопровождается формированием вегетации с разрушением клапанов (развитие порока сердца). Происходит также генерализация процесса за счет гематогенного распространения инфекции. Отрыв кусочков клапанных микробных вегетации способствует заносу инфицированных эмболов в различные участки сосудистого русла и усугубляет септические проявления. Одновременно эмболы, попадая с током крови в различные органы, вызывают развитие тромбоэмболических осложнений, проявляющихся симптомами инфаркта почки, миокарда, селезенки, сосудов глаз, кожи и т. п.

2. Симптомы, обусловленные иммуновоспалительными механизмами, связаны с иммунной генерализацией процесса. Микроорганизмы, фиксированные на клапанах, вызывают длительную аутосенсибилизацию и гиперергическое повреждение органов и тканей организма. В этой стадии выявляются циркулирующие в крови и фиксированные в тканях (сердце, почки, печень, сосуды) иммунные комплексы. Иммунные и аутоиммунные нарушения обусловливают развитие васкулитов и висцеритов (иммунокомплексный нефрит, миокардит, гепатит, капиллярит и т. д.). В ряде случаев иммунные нарушения, называемые вторичными, могут развиваться с самого начала болезни, по существу в продромальный период.

При дальнейшем прогрессировании болезни могут развиваться дистрофические изменения органов с их функциональной недостаточностью (наибольшее значение имеют сердечная и почечная недостаточность, часто приводящая к смерти больных).

В настоящее время отсутствует общепринятая классификация болезни. Тем не менее следует выделять клинико-морфологические формы (первичный, вторичный с указанием фона, на котором развился ИЭ), варианты течения (острый, подострый, затяжной), степень активности патологического процесса и функциональное состояние органов и систем.

Острый ИЭ (быстропрогрессирующий) встречается, как правило, у лиц, ранее не имевших поражения сердца, и клинически проявляется картиной общего сепсиса. Острый вариант ИЭ длится не более 1–1,5 месяца, но при современных методах лечения иногда удается перевести его в подострый.

Подострый ИЭ обычно длится 3–4 месяца, после чего (при проведении достаточно упорной терапии) может наступить ремиссия. В последующем возможны рецидивы болезни. Это наиболее частый вариант болезни.

Затяжной ИЭ длится многие месяцы с периодами обострения и ремиссий. При благоприятном течении клинические проявления неяркие, лабораторные показатели и нарушения общего состояния незначительные. Заболевание обычно вызывается маловирулентными возбудителями (чаще стрептококк) и обычно хорошо поддается лечению. Неблагоприятный вариант характеризуется вялым течением без ярких клинических проявлений, но с тяжелыми осложнениями и плохим прогнозом (больные погибают от прогрессирующей сердечной недостаточности, нарастающей септической интоксикации).

Проявления ИЭ весьма разнообразны и могут быть представлены в виде ряда синдромов.

Синдром воспалительных изменений и септицемии (лихорадка, озноб, геморрагические высыпания, изменение острофазовых показателей крови: лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, появление СРВ, повышение содержания фибриногена, агглобулинов, положительная гемокультура).

Интоксикационный синдром (общая слабость, выраженная потливость, головные боли, миалгии и артралгии, снижение аппетита, бледность кожных покровов с желтушным оттенком).

Синдром клапанных поражений (формирование порока сердца, чаще аортального или митрального прежде не измененных клапанов или присоединение этих пороков к ранее существовавшим).

Синдром «лабораторных» иммунных нарушений (наличие циркулирующих в крови иммунных комплексов, фиксированных иммунокомплексных депозитов в почках, миокарде, сосудах; гипергаммаглобулинемия; появление ревматоидного фактора; выявление противотканевых антител).

Синдром тромбоэмболических осложнений (очаговый нефрит, инфаркт миокарда, селезенки, кишечника, тромбоэмболии в мозг, сетчатку глаза, сосуды нижних конечностей и т. д.).

Синдром иммунных поражений органов и систем (диффузный гломерулонефрит, миокардит, гепатит, васкулит и т. д.).

Степень выраженности указанных синдромов различна. Она определяется не только стадией, но и характером течения ИЭ, на который влияет вид возбудителя. Стафилококковый эндокардит характеризуется высокой активностью процесса, тяжелым общим состоянием, гектической лихорадкой, развитием гнойных осложнений. Грибковые эндокардиты, как правило, сопровождаются эмболической окклюзией крупных артерий, особенно нижних конечностей. Типичная картина заболевания характерна для ИЭ, вызванного зеленящим стрептококком.

Жалобы обусловлены инфекцией и интоксикацией, тромбоэмболическими осложнениями, поражением сердца, вовлечением в патологический процесс других органов и систем.

Наиболее существенным для последующего диагноза следует считать одновременное наличие жалоб, указывающих на инфекционный процесс и поражение сердца.

В анамнезе обычно выявляются указания на перенесенный в прошлом ревматизм, наличие приобретенного или врожденного порока сердца, а также эпизоды «немотивированной» длительной лихорадки или субфебрилитета. Начало заболевания часто связано с острой инфекцией или обострением хронической инфекции, а также с рядом врачебных манипуляций (экстракция зубов, аборты, тонзиллэктомия, катетеризация мочевого пузыря, сосудов, операции на сердце и т. д.). Особенно характерно сочетание повышения температуры тела с ознобами и потливостью. Степень повышения температуры тела может быть различной: при остром течении отмечается повышение до 39 °C, тогда как при подостром и затяжном течении температура может быть субфебрильной. Вместе с тем у больных, длительно болеющих и имеющих сердечную или почечную недостаточность, при рецидивах болезни и несомненной активности процесса температура тела может быть нормальной.

Кроме того, можно выявить жалобы, обусловленные и сердечной недостаточностью (на фоне длительно существовавшего порока сердца), а также жалобы, связанные с тромбоэмболическими осложнениями (в особенности тромбоэмболии мелких мезентериальных сосудов, почечных артерий и селезенки). В анамнезе больных могут быть эпизоды длительного лечения антибиотиками (это бывает при рецидиве ИЭ у больных, ранее уже подвергавшихся лечению).

В случае типичного течения болезни уже на этом этапе можно заподозрить ИЭ. У ряда больных на I этапе причина заболевания остается неясной и может быть установлена в дальнейшем лишь с учетом результатов последующих этапов диагностического поиска.

При объективном поиске наибольшее значение для постановки правильного диагноза имеет обнаружение:

1) поражения клапанов сердца (появление патогномоничных для ИЭ симптомов аортальной или митральной недостаточности; изменение аускультативной картины ранее существовавших пороков сердца; появление «дополнительных» шумов);

2) поражения кожи и слизистых оболочек: цвет кожных покровов, напоминающий «кофе с молоком», геморрагии, положительные симптомы Гехта (щипка) и Кончаловского—Румпеля—Лееде (жгута), а также узелки Ослера – болезненные гиперемированные плотные узелки на ладонной поверхности и кончиках пальцев, признак Лукина—Либмана (пятна Лукина) – геморрагия на переходной складке конъюнктивы. Весьма типичным симптомом ИЭ является похудание, иногда значительное (на 15–20 кг);

3) увеличения селезенки и печени (спленомегалия часто наблюдается при ИЭ и почти никогда при ревматизме).

Пальцы в виде барабанных палочек – симптом, не имеющий в настоящее время большого диагностического значения, так как он встречается чрезвычайно редко. Тем не менее наличие его – лишний довод в пользу постановки диагноза ИЭ.

При пороке сердца (в особенности при «вторичных» ИЭ) можно обнаружить признаки недостаточности кровообращения. Другая причина их появления – развитие миокардита, что проявляется глухостью сердечных тонов, систолическим шумом относительной недостаточности митрального клапана и дилатацией полостей.

В редких случаях развивается перикардит (нерезкий шум трения плевры, обусловленный фибринозными наложениями на перикарде).

При физикальном обследовании можно выявить повышение артериального давления, указывающее на развитие диффузного гломерулонефрита. У части больных определяются нарушения центральной нервной системы (ЦНС) (парезы, гиперкинезы, патологические рефлексы и т. д.) как проявление васкулитов или эмболии в мозговые сосуды. При исследовании органов дыхания можно выявить инфарктную пневмонию.

С учетом выявленных симптомов на этом этапе диагностического поиска диагноз ИЭ представляется весьма вероятным, особенно при характерном анамнезе. У лиц, не имеющих характерного анамнеза, выявленных симптомов также бывает достаточно, чтобы заподозрить ИЭ.

Наиболее частой диагностической ошибкой является оценка того или иного синдрома в качестве проявлений самостоятельного заболевания: например, при выраженных признаках поражения печени ставят диагноз гепатита и пр. Естественно, это возможно при недостаточном учете всей клинической картины и отсутствии связи ведущего синдрома с другими проявлениями болезни.

Лабораторно-инструментальные исследования предусматривают:

1) повторные попытки обнаружения возбудителя болезни при многократных посевах крови;

2) подтверждение и (или) выявление воспалительного характера патологического процесса (выявление острофазовых показателей);

3) выявление иммунных сдвигов;

4) уточнение (или выявление) характера поражений различных органов и систем;

5) получение прямых диагностических признаков бактериального поражения эндокарда.

Получение положительной гемокультуры – наиболее важный диагностический признак ИЭ. Для подтверждения диагноза их требуется не менее 2–3. Единичная положительная гемокультура должна интерпретироваться с большой осторожностью вследствие возможности случайного загрязнения. Большое значение имеют техника забора и посева крови, время посева (желательно на высоте лихорадки), использование обогащенных сред. Отрицательная гемокультура не исключает ИЭ. Переоценивать роль посевов крови нельзя, так как имеет значение только положительный результат в сопоставлении с клинической картиной.

В клиническом анализе крови наиболее важным для диагностики является повышение СОЭ до 50 мм/ч и более. В начале ИЭ выявляется лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево; далее могут обнаруживаться лейкопения и гипохромная анемия.

Диагностическое значение придается обнаружению гистиоцитов в крови, взятой из мочки уха. Содержание их более 6 в поле зрения может свидетельствовать в пользу ИЭ.

При биохимическом анализе крови выявляется увеличение содержания фибриногена, альфа-2-глобулинов и резкое увеличение уровня гамма-глобулинов – до 30–40 относительных процентов. Как правило, оказываются положительными осадочные пробы (формоловая и тимоловая).

Кроме гипергаммаглобулинемии, показателями иммунных сдвигов являются обнаружение циркулирующих иммунных комплексов, снижение титра комплемента, появление ревматоидного (антиглобулинового) фактора, усиление реакции бластной трансформации лимфоцитов с ФГА (фитогемагглютинин) и бактериальными антигенами, выявление противотканевых антител. Как правило, при ИЭ в отличие от ревматизма титры анти-О-стрептолизина и антигиалуронидазы нормальные.

Анализ мочи позволяет выявить гломерулонефрит, проявляющийся протеинурией, цилиндрурией и гематурией. При высокой протеинурии можно предположить развитие амилоидоза (редко встречающееся осложнение ИЭ). Повышение содержания билирубина, трансаминаз указывает на поражение печени.

Рентгенологическое, электро– и фонокардиографическое исследования помогают уточнить характер клапанного поражения сердца.

Прямой диагностический признак ИЭ – наличие вегетации на клапанах сердца – можно обнаружить при эхокардиографии, используя два метода: обследование в М-режиме и при В-сканировании.

Таким образом, на заключительном этапе диагностического поиска диагноз ИЭ может быть поставлен с уверенностью у большинства больных, особенно в иммуновоспалительной стадии. В некоторых случаях постановки окончательного диагноза необходимо динамическое наблюдение.

Распознавание ИЭ при развитой клинической картине заболевания не представляет существенных трудностей. Выделяют клинические (основные и дополнительные) и параклинические признаки (Буткевич О. М., 1993).

Клинические признаки основные:

1) лихорадка выше 38 °C с ознобом;

2) шум в сердце;

3) спленомегалия.

Клинические признаки дополнительные:

1) тромбоэмболии;

2) кожные васкулиты;

3) гломерулонефрит.

Параклинические признаки:

1) вегетации на клапанах;

2) анемия;

3) положительный результат посева крови;

4) СОЭ более 30 мм/ч;

5) повышение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Диагноз вероятен: два основных клинических признака (один из них – шум в сердце) и один дополнительный (даже при отсутствии подтверждения его параклиническими признаками).

Диагноз достоверен: два основных клинических и один дополнительный, а также не менее двух параклинических.

Трудности диагностики обусловлены стертым и атипичным течением ИЭ. Если вторичный септический очаг локализуется не в сердце, а в интиме крупных артерий, то исчезает такой важный диагностический признак, как формирование порока сердца. С учетом этого необходимо оценивать комплекс других диагностически значимых симптомов ИЭ.

Определенные сложности возникают в диагностике на ранних этапах, особенно при первичном ИЭ, начало которого очень напоминает другие заболевания.

Вариантах начала ИЭ.

1. «Типичное» постепенное начало заболевания (субфебрильная температура тела, слабость, недомогание, головная боль, артралгии). В таких случаях ИЭ следует дифференцировать от ревматизма; при развитии аортальной недостаточности – от висцерального сифилиса.

2. Начало болезни по типу «острого инфекционного заболевания»: высокая температура тела с проливным потом и ознобом. Следует проводить дифференциальную диагностику с гриппом, брюшным тифом, малярией и другими инфекциями.

3. Болезнь начинается с развития тромбоэмболии (наиболее часто в мозг, селезенку, почки). ИЭ необходимо дифференцировать от инсульта. Наиболее часто ИЭ проявляется тромбоэмболиями в мозг у пожилых людей. Дифференциальная диагностика проводится с почечной коликой при эмболии в почки.

4. При появлении симптомов острого гломерулонефрита в начале болезни (гематурия, протеинурия, отеки, гипертензия) необходим учет диагностически значимых проявлений ИЭ (положительная гемокультура и пр.).

5. «Гематологическая маска» ИЭ, проявляющаяся анемией, увеличением селезенки, требует дифференциальной диагностики с целым рядом болезней системы крови.

Формулировка развернутого клинического диагноза включает:

1) клинико-морфологическую форму ИЭ (первичный или вторичный);

2) этиологию (если удается повторно получить положительную гемокультуру);

3) степень активности патологического процесса;

4) характер клапанного поражения;

5) наиболее важные органные поражения с указанием выраженности функциональных расстройств (сердечная, почечная недостаточность; анемия и пр.);

6) осложнения (тромбоэмболии и пр.).

Лечебная программа.

1. Режим.

2. Лечебное питание.

3. Антибактериальная терапия.

4. Управляемая гипокоагуляция.

5. Иммуномодулирующая терапия.

6. Ингибирование протеолитических ферментов и кининов.

7. Дезинтоксикационная терапия.

8. Глюкокортикоиды.

9. Симптоматическая терапия.

10. Хирургическое лечение.

Основные принципы антибактериальной терапии.

1. Лечение антибактериальными средствами следует начинать сразу же после установления диагноза. Чем раньше начинается лечение, тем лучше прогноз для жизни больного. При правильной антибактериальной терапии, начатой через 2 недели от начала заболевания, выживаемость больных составляет 100 %; если лечение начинается позже 8 недель, выживаемость падает до 56 % (Friedberg).

2. Необходимо применять большие дозы бактерицидных антибиотиков и вводить их парентерально, предпочтительно внутривенно.

3. Длительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 4–6 недель при раннем и 2–2,5 месяца при поздно начатом лечении. В большинстве случаев в курс лечения антибиотиками составляет 4 недели. Однако больным с протезированными клапанами, с вовлечением в процесс митрального клапана, а также при существовании симптомов инфекционного эндокардита более 3 месяца лечение антибиотиками следует продлить до 6 недель. Разумеется, сроки антибиотикотерапии индивидуальны, однако лечение должно продолжаться длительно, вплоть до клинического и бактериологического выздоровления, а по мнению А. А. Демина (1987), Ф. И. Комарова (1991) и еще 2–4 недели после этого.

4. Выбор препарата и его дозы производится в соответствии с видом возбудителя заболевания и чувствительностью микрофлоры к антибиотику. Однако по данным различных авторов возбудителя инфекционного эндокардита из крови не удается выделить у 13,8—64,6 % больных. Это может быть обусловлено следующими факторами:

1) предшествующим применением антибиотиков;

2) неправильной техникой взятия крови;

3) использованием неадекватных питательных сред (например, L-формы бактерий, анаэробы и др. требуют специальных сред);

4) локализацией возбудителя в правых отделах сердца;

наличием уремии.

Для того, чтобы получить положительный результат исследования крови на выявление возбудителя заболевания, необходимо соблюдать следующие правила:

1) производить взятие крови до применения антибиотиков на высоте лихорадки и озноба; не менее 5 раз в течение 24–48 ч, а при тяжелом течении каждые 2 ч; диагностическое значение имеет выделение одного и тою же возбудителя в 2 и более пробах;

2) на исследование следует брать не менее 10 мл крови и смешивать не менее, чем со 100 мл среды;

3) для повышения частоты положительных результатов можно исследовать не венозную, а артериальную кровь, полученную из бедренной артерии (частота полученных результатов достигает 85 %);

4) при отрицательных результатах целесообразно, если позволяет состояние больного, отменить антибиотики на 1–2 суток и повторно взять кровь.

5. В связи с необходимостью быстрого назначения лечения антибиотиками и невысоким процентом (30–40 %) положительных гемокультур в наших условиях, практически у всех больных лечение надо начинать, не дожидаясь результатов посевов крови. При этом следует ориентироваться на клинические особенности инфекционного эндокардита и литературные данные о наиболее частых микроорганизмах, вызывающих развитие инфекционного эндокардита. Наиболее частыми возбудителями этого заболевания являются стрептококки (40–70 %) и стафилококки (15–40 %).

6. Большинство антибактериальных препаратов выводятся почками и метаболизируются в печени, доза препаратов должна корригироваться в зависимости от степени поражения этих органов.

7. При отсутствии эффекта от антибактериальной терапии антибиотик следует заменить, а при тяжелом, упорном течении проводится комбинированное лечение несколькими препаратами. Некоторые исследователи считают, что антибиотики следует менять каждые 2–4 недели вследствие снижения их эффективности (Г. П. Матвейков, 1995), другие же не считают это оправданным (Weinstein, 1984; О. А. Белокриницкая с соавт., 1995).

8. Для оценки адекватности лечения проводят количественное определение чувствительности возбудителя, т. е. устанавливают минимальную подавляющую концентрацию – самую низкую концентрацию лекарственного вещества, при которой подавляется рост возбудителя, минимальную бактерицидную концентрацию – самую низкую концентрацию, при которой погибает 99.9 % патогенных микроорганизмов), измеряют концентрацию лекарственного вещества в крови и бактерицидную активность плазмы, следят за динамикой СОЭ.

9. До установления возбудителя и при отрицательном результате посевов крови лечение проводится, как правило, двумя антибиотиками. Наилучшей в этих ситуациях считается комбинация цефалоспоринов и аминогликозидов, что оправдано с точки зрения их воздействия на наиболее часто встречающуюся микрофлору при инфекционном эндокардите (Н. В. Баланин, 1994). Можно также воспользоваться комбинацией пенициллина или ампициллина с аминогликозидами.

Существует несколько программ начала антибактериального лечения до установления возбудителя:

1) бензилпенициллин 12–20 млн. ед. в сутки (препарат вводится внутримышечно равными дозами каждые 3–4 ч) в сочетании с аминогликозидами (стрептомицином 0,5 г 2 раза в сутки или гентамицином по 0,08 г 2–3 раза в сутки внутримышечно). Единой точки зрения на обоснованность сочетания пенициллина и стрептомицина нет. Одни считают ее эффективной, другие – не рациональной. Однако клинические наблюдения свидетельствуют об эффективности этого сочетания при инфекционном эндокардите. Сочетание препаратов пенициллина или цефалоспоринов с аминогликозидами (стрептомицином, гентамицином, тобрамицином, амикацином) высокоэффективно, так как пенициллин ингибирует синтез клеточной стенки микроорганизмов, позволяя аминогликозидам проникать внутрь микробной клетки и нарушать синтез белка в цитоплазме.

При отсутствии эффекта от сочетания пенициллина со стрептомицином или гентамицином в указанных дозах в течение 3 дней дозу пенициллина увеличивают в 2 раза. Можно заменить пенициллин ампициллином или оксациллином в дозе 6—12 г в сутки (распределив суточную дозу на 4 инъекции). При отсутствии эффекта от такой комбинации можно присоединить цефалоспорины: цефалоридин (цепорин) или цефазолин (кефзол) 4–6 г/сут (через каждые 8 ч).

При лечении аминогликозидами следует учитывать их нефро– и ототоксичность и применять их курсами по 7—10–14 дней с перерывом в 7 дней, продолжая в этот период лечение пенициллином;

2) оксациллин 12 г в сутки (по 2 г каждые 4 ч внутримышечно) в виде монотерапии или в сочетании с гентамицином 240–320 мг/сут (через каждые 6–8 ч) или амикацин 1–1,5 г/сут (через каждые 8—12 ч);

3) цефалоспорины I поколения (цефалоридин, цефазолин) 6—12 г/сут (в 3 инъекции с интервалами 8 ч); или цефалоспорины II поколения (цефамандол, цефоруксим, цефокситин) 6–8 г/сут (интервалы между введениями 6–8 ч); можно применить цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефалопиразон, цефтазидим) 4—12 г/сут (в 2–3 инъекции). В дальнейшем лечение проводится с учетом выделенной из крови микрофлоры.

Антибактериальная терапия инфекционного эндокардита в зависимости от этиологии.

1. Стрептококки.

Наиболее частые возбудители инфекционного эндокардита. Они чувствительны к пенициллинам, которые эффективны более чем у 90 % больных. Бактериемия и эндокардит, вызванные Streptococcus bovis и стрептококками группы В нередко обусловлены заболеваниями нижнего, отдела желудочно-кишечного тракта.

Наиболее оптимальным методом лечения стрептококового эндокардита (возбудитель зеленящий стрептококк, бычий стрептококк) является комбинированная терапия пенициллином и гентамицином. Препаратами резерва являются цефтриаксон (лонгацеф) 2 г внутривенно 1 раз в сутки 4 недели + гентамицин 1 мг/кг внутривенно 2 недели каждые 8 ч; или ванкомицин 15 мг/кг (не более 1 г) внутривенно каждые 12 ч 4 недели.

При аллергии к пенициллинам препаратом резерва может оказаться ванкомицин.

Если эндокардит вызван стрептококками, устойчивыми к пенициллину, то проводят такое же комбинированное лечение, как при эндокардите энтерококковой этиологии.

2. Энтерококки.

Являются возбудителями инфекционного эндокардита в 10–20 % случаев. Часто они высоко устойчивы к аминогликозидам и ванкомицину, образуют В-лактамазу. Монотерапия пенициллином, как правило, неэффективна.

Если энтерококк чувствителен к аминогликозидам и пенициллину, то применяют комбинированную терапию пенициллинами в сочетании с аминогликозидами (гентамицином, стрептомицином). Тобрамицин и амикацин в отличие от гентамицина и стрептомицина не усиливают действия пенициллинов на энтерококк.

При аллергии или нечувствительности возбудителя к пенициллину применяют комбинированное лечение ванкомицином и аминогликозидами. При этом следует постоянно контролировать концентрацию этих веществ в крови и еженедельно проводить аудиометрию.

3. Стафилококк золотистый.

Для лечения эндокардита, вызванного этим микроорганизмом, наиболее часто используют оксациллин или нафциллин 2 г внутривенно каждые 4 ч. Эффективен также пенициллин, если штаммы золотистого стафилококка к нему чувствительны. В течение первых 7—14 дней лечения, а также при отсутствии эффекта монотерапии антибиотиками из группы В-лактамов (оксациллин, нафциллин) дополнительно назначают аминогликозиды.

Препаратами выбора многие считают сочетание ванкомицина + гентамицина + рифампицина, препаратами резерва – цефалоспорины 3-го поколения (лонгацеф) + гентамицин.

4. Стафилококк эпидермальный.

Часто является возбудителем инфекционного эндокардита, особенно после операций на сердце. При этом нередко наблюдается устойчивость к пенициллинам, полусинтетическим пенициллинам, цефалоспоринам. Препаратом выбора считается ванкомицин 1 г внутривенно каждые 12 ч в сочетании с рифампицином (300 мг внутрь 2 раза в сутки) и гентамицином.

5. Группа микроорганизмов НАСЕК (по первым буквам названий медленно растущих, трудно культивируемых грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus aphrophilus, Actinobaccilus, Cardiobactcrium, Eikenella, Kingella spp. Haprophilus) устойчива к ванкомицину, клиндамицину, метициллину и, часто, к ампициллину.

Наиболее эффективной считается комбинация цефтриаксона (лонгацефа) 2 г внутривенно 1 раз в сутки в течение 4 недель.

Инфекционный эндокардит искусственных клапанов – встречается у 1–4 % больных после протезирования.

Раннее развитие эндокардита (в течение 2 месяцев после операции) вызывают чаще всего золотистый и эпидермальный стафилококки (50 %), грамотрицательные палочки (21 %), грибы (кандиды и др.) и другие условно-патогенные микроорганизмы (10 %). Препараты выбора при раннем эндокардите – комбинация ванкомицин + гентамицин + рифампицин в течение 6 недель. Препаратами резерва являются полусинтетические пенициллиназоустойчивые пенициллины или цефалоспорины 3-го поколения в сочетании с гентамицином. Лечение гентамицином продолжается 7—10 дней, затем его отменяют и назначают рифампицин.

При лечении раннего эндокардита, обусловленного грибами (кандиды, аспергиллы) проводится лечение амфотерицином В и фторцитозином. Аспергиллезный эндокардит часто сопровождается эмболией магистральных артерий, летальность превышает 90 %.

Поздний эндокардит искусственных клапанов развивается через 2 месяца после операции и позже и обычно вызывается теми же микроорганизмами, что и инфекционный эндокардит естественных клапанов. Антибактериальная терапия проводится так, как это было изложено выше. Возбудителями позднего эндокардита являются стрептококк и эпидермальный стафилококк (50 %), золотистый стафилококк (11 %), грамотрицательная микрофлора (12 %). Инфекционный эндокардит, вызванный кишечными анаэробными бактериями (Bacteroides), лечится линкомицином 2–3 г/сут. внутривенно; клиндамицином 2–4 г/сутки внутривенно; метронидазолом (начинают с дозы 15 мг/кг массы тела внутривенно в течение часа, затем вводится доза 7,5 мг/кг массы тела каждые 6 ч внутривенно, в дальнейшем переходят на пероральный прием метронидазола в дозе 7,5 мг/кг массы тела 3–6 раз в сутки); цефокситином (цефалоспорин II поколения) 3–6 г в сутки (в 3–4 инъекции внутривенно) или ламокцефом 4–6 г в сутки (в 2–3 инъекции).

Возможно сочетание клиндамицина, цефокситина, ламокцефа с метронидазолом.

Инфекционный эндокардит, вызванный грибами (кандиды, аспергиллы и др.), составляет около 5,6 % всех случаев заболевания. Для лечения применяют амфотерицин В, начинают с дозы 0,1–0,25 мг/кг массы тела в сутки внутривенно в течение 4–6 ч, а затем при хорошей переносимости препарата и отсутствии побочных явлений дозу увеличивают каждый день на 0,25 мг до суточной дозы 1–1,5 мг/кг. Препарат вводится внутривенно капельно ежедневно или через день. Индивидуальная суточная доза не должна превышать 90 г в сутки. Рекомендуется также сочетание амфотерицина В с флюроцитозином (флюцитозином) 1,5–2 г/сутки (в 4 приема внутрь с интервалами в 6 ч). Длительность лечения 4–6 недель.

Кроме вышеуказанных препаратов при инфекционном эндокардите, вызванном грибами, можно применять также следующие препараты:

1) миконазол (при непереносимости амфотерицина В) вводят внутривенно по 200—1,200 мг 3 раза в день;

2) кетаконазал по 200 мг внутрь 1–2 раза в сутки;

3) интраконазол внутрь, внутривенно 200–400 мг 1 раз в сутки.

К сожалению, консервативная терапия грибкового эндокардита малоэффективна, поэтому ее часто сочетают с хирургическим удалением инфицированного клапана, при этом рекомендуется раннее хирургическое лечение.

Выделить грибки из крови удается редко. О грибковой природе заболевания можно думать при развитии инфекционного эндокардита у лиц с заболеваниями кожи, наркоманов, при длительном лечении антибиотиками, глюкокортикоидами, у перенесших операцию на сердце, при наличии в клинической картине заболевания увеита, эндофтальмита, гнойных поражений артерий, тромбозов.

Для предупреждения грибковых инфекций на фоне массивной антибиотикотерапии инфекционного эндокардита целесообразно с середины курса вводить внутривенно амфотерицин В 1 раз в неделю 50 мг (Goodwin, 1985) или нистатин 500 тыс. – 1 млн ед. через 8 ч внутрь 3 раза в сутки (при необходимости дозу можно увеличить до 6—10 млн ед. в сутки) или леворин 500 тыс. ед. 3 раза в сутки.

При редких возбудителях инфекционного эндокардита, таких как хламидии, бруцеллы, риккетсии, применяются антибиотики бактериостатического действия, чаще всего тетрациклин по 750 мг через каждые 8 ч в течение 4–6 недель. Бактериостатические препараты при других видах возбудителей малоэффективны. Их чаще применяют в середине курса, когда уже получен эффект, но необходимо сделать перерыв в лечении бактерицидными препаратами из-за их токсичности. Назначают обычно линкомицин 2–3 г/сут. Инфекционный эндокардит у больных с искусственным водителем ритма сердца вызывается золотистым и эпидермальным стафилококком, стрептококком, грамотрицательной микрофлорой, грибами. Для лечения эндокардита у больных с искусственным водителем ритма применяют те же антибиотики, что и при обычном инфекционном эндокардите, но в больших дозах и внутривенно. В ряде случаев приходится менять водитель ритма.

Инфекционный эндокардит у наркоманов обусловлен в первую очередь золотистым стафилококком (50 %), стрептококком (20 %), грамотрицательной микрофлорой (15–20 %) и грибами (10 %). Антибактериальное лечение малоэффективно, часто требуется замена клапана.

Учитывая значительное количество антибактериальных средств, внедрение в лечебную практику новых активных антибиотиков, возможно применение и других программ лечения инфекционного эндокардита.

В последнее время для лечения инфекционного эндокардита стали широко применять новый антибактериальный препарат тиенам. Препарат состоит из 2-х компонентов: имипинема и циластатина натрия. Имипинем является первым препаратом нового класса В-лактамных антибиотиков карбапенемов. Он обладает очень широким спектром действия (шире, чем у всех известных и изученных антибиотиков), высокой бактерицидной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, в том числе множественнорезистентных штаммов, высокой устойчивостью к действию бактериальных В-лактамаз. Последнее обстоятельство делает эффективным имипинем против таких микроорганизмов, как Pseudomonas, Staphilococcus aureus, Streptococcus faecalis, Bacteroides fragilis, Serratia spp, Enterobacter spp и др.

В организме человека имипинем метаболизируется и инактивируется почечным ферментом дегидропептидазой, поэтому его использует в сочетании со специфическим ингибитором этого фермента циластатином. Сам циластатин не обладает противомикробной активностью и не оказывает влияния на бактерицидное действие имипинема. Таким образом, циластатин натрия тормозит метаболизм имипинема в почках и значительно увеличивает его концентрацию в мочевыводящих путях.

Тиенам применяется для лечения инфекционного эндокардита, пневмоний, инфекций мочевыводящих путей, остеомиелитов.

Препарат вводится внутривенно в суточной дозе 2–4 г (в зависимости от тяжести заболевания). Суточная доза вводится в 2–3 приема (интервалы между введениями 8—12 ч). Внутривенное введение осуществляется капельно, препарат растворяется в 5 %-м растворе глюкозы или изотоническом растворе поваренной соли.

Тиенам может применяться внутримышечно (обычно после достижения терапевтического эффекта от внутривенных вливаний) по 750 мг 2 раза в сутки. При нарушении функции почек и снижении клубочковой фильтрации суточная доза тиенама снижается в 1,5–2 раза.

Длительность лечения может составить около 3–4 недель.

Существует методика лечения стрептококкового эндокардита цефтриаксоном натрия, который вводился внутримышечно или внутривенно в разовой суточной дозе 2 г в течение 4 недель. Возможность разового, введения препарата в течение суток обусловлена тем, что благодаря периоду полувыведения цефтриаксона от 6 до 9 ч однократное его введение обеспечивает высокую концентрацию в крови в течение 24 ч. Лечение цефтриаксоном по такому методу оказалось высокоэффективным и хорошо переносилось.

Эффективность антибактериальной терапии

Критерии эффективности антибактериального лечения инфекционного эндокардита:

1) первые 48–72 ч лечения – улучшение общего состояния, настроения, аппетита, уменьшение выраженности астении, ознобов, потливости, лихорадки;

2) конец первой недели лечения – исчезновение или выраженное (до субфебрильной) снижение температуры тела, исчезновение ознобов, петехий, эмболических проявлений. Прекращение нарастания анемии, тенденция к замедлению СОЭ, стерильность гемокультуры;

3) конец 2–3 недели лечения – нормализация количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы; существенное замедление СОЭ, отстающее, однако, от нормализации температуры. Уменьшение размеров печени и селезенки. Нормализация осадочных реакций и уменьшение выраженности мочевого синдрома;

4) конец 4—6-й недели лечения – почти полная нормализация СОЭ (10–20 мм/час), протеинограммы, показателей красной крови. Продолжающееся уменьшение размеров печени и селезенки. Отсутствие в течение всего предшествующего периода васкулитов и тромбоэмболий.

При отсутствии соответствующих критериев на указанных этапах лечения производят замену, коррекцию доз и сочетаний антибиотиков.

Лечение антибиотиками считается адекватным, если концентрация препарата в крови превышает в 2–3 раза минимальную подавляющую концентрацию для соответствующего возбудителя и титр сывороточного бактериального теста равен 1:8. Антибактериальная активность сыворотки должна определяться на 3 день после начала терапии и регулярно впоследствии. Кровь на исследование берут за 30–60 мин до введения антибиотиков, а в случае внутривенного введения препаратов – через 1 ч после прекращения инфузии, предположительно во время наименьшей концентрации антибиотика в крови.

Резистентность к антибактериальной терапии

Несмотря на выдающиеся успехи в создании новых антибиотиков, встречается немалое количество больных инфекционным эндокардитом, резистентных к антибактериальной терапии.

Резистентность к лечению при инфекционном эндокардите бывает первичная и вторичная.

При первичной резистентности применение основных антибактериальных средств вообще не дает никакого терапевтического эффекта и не вызывает ремиссии. Наиболее часто это наблюдается при остром инфекционном эндокардите или при эндокардите, вызываемом особо вирулентными микроорганизмами: синегнойной палочкой, сарциной, некоторыми другими грамотрицательными микроорганизмами. В таких случаях необходимо быстро решать вопрос о хирургическом лечении.

При вторичной резистентности антибактериальная терапия дает обычно первоначальный положительный эффект, однако в дальнейшем на фоне продолжающейся антибиотикотерапии возникает рецидив заболевания. При смене антибактериальных препаратов вновь наблюдается временное улучшение, а затем снова рецидив. В дальнейшем может наступить полная резистентность ко всем антибактериальным препаратам.

Основными причинами вторичной рефрактерности являются:

1) позднее начало лечения заболевания;

2) полиэтиологичность заболевания, особенно быстро устойчивость возникает при инфекционном эндокардите, вызванном золотистым стафилококком, грамотрицательными бактериями, грибами, несколькими возбудителями одновременно;

3) нарушение конкурентных взаимоотношений между нормальной и условно патогенной микрофлорой организма, которая вступает в ассоциацию с возбудителем инфекционного эндокардита, чему способствует массивная антибактериальная терапия;

4) применение недостаточных доз антибиотиков, что обеспечивает первоначальный эффект со снижением температуры тела, а в дальнейшем приводит ко вторичной резистентности и активации собственной условно патогенной флоры;

5) иммунологические нарушения, прежде всего дефицит Т-системы иммунитета и фагоцитоза;

6) развитие инфекционного эндокардита в пожилом и старческом возрасте с быстрой генерализацией процесса и поражением многих органов и систем, развитием сердечной недостаточности;

7) поражение нескольких клапанов;

8) инфекционный эндокардит протезированных клапанов, а также после комиссуротомии; методом выбора терапии у таких больных является раннее хирургическое лечение;

9) развитие инфекционного эндокардита у лиц, находящихся на гемодиализе;

10) развитие инфекционного эндокардита у наркоманов, при этом чаще поражается трехстворчатый клапан.

Эндокардит у наркоманов склонен к затяжному течению, часто осложняется тромбоэмболией легочной артерии, характерна быстрая генерализация процесса.

Основными путями преодоления вторичной резистентности являются:

1) своевременная замена антибиотика;

2) увеличение дозы антибиотика и применение комбинации 3–4 высокоактивных препаратов;

3) применение в комплексной терапии плазмафереза и гемосорбции;

4) проведение иммуномодулирующей терапии;

5) включение в комплексную терапию небольших доз глюкокортикоидов (15–20 мг преднизолона) в течение 7—10 дней;

6) своевременное хирургическое лечение.

Критерии излеченности инфекционного эндокардита

Инфекционный эндокардит считается излеченным, если в течение 2 месяцев без антибиотикотерапии можно констатировать следующие признаки:

1) отсутствие клиники инфекционного эндокардита;

2) нормальная температура тела, измеренная через каждые 2–3 ч;

3) нормальные показатели лейкоцитарной формулы и СОЭ периферической крови;

стерильные посевы крови.

Критерии неизлеченного инфекционного эндокардита

Инфекционный эндокардит следует считать неизлеченным, если в течение 2 месяцев после отмены антибиотикотерапии возобновляются следующие признаки:

1) лихорадка;

2) клиника инфекционного эндокардита;

3) лабораторные признаки воспаления;

4) бактериемия.

Критерии рецидива инфекционного эндокардита

Следует предполагать наличие рецидива инфекционного эндокардита, если после 2 месяцев с момента отмены антибиотиков появляются:

1) лихорадка;

2) клиника эндокардита;

3) лабораторные признаки воспаления;

4) бактериемия.

Рецидивы развиваются у 20–30 % больных.

В случае рецидива требуется возобновление антибактериальной терапии и повторное определение чувствительности к ней микроорганизмов. Рецидив заболевания свидетельствует о неадекватности предшествовавшего лечения или о необходимости хирургического лечения. Возникновение септического эндокардита более чем через 6 недель после прекращения лечения указывает на повторное инфицирование.

Глюкокортикоиды применяются в настоящее время для лечения ИЭ нечасто. Они показаны при резко выраженных имунных сдвигах: высоком уровне циркулирующих иммунных комплексов в крови, концентрации иммуноглобулинов М и А, васкулите, артрите, миокардите, а также в случае высокой аллергической чувствительности к антибиотикам. Назначают обычно небольшие дозы (15–20 мг преднизолона в сутки). Лечение кортикостероидами необходимо проводить обязательно в сочетании с антибиотиками и заканчивать его за 1 неделю до отмены антибиотиков.

У больных с клиническими признаками миокардита на фоне антибактериальной терапии могут применяться нестероидные противовоспалительные средства – индометацин (75—100 мг/сут). Эффективность их в общем ниже, чем кортикостероидов, но применение их при ИЭ менее опасно в отношении развития нагноительных осложнений, поэтому у некоторых больных применение неспецифических противовоспалительных средств предпочтительнее.

Из препаратов иммунотерапии применяют антистафилококковую плазму в сочетании с антибактериальной терапией (5 вливаний на курс), что может обеспечить при стафилококковом ИЭ наступление стойкой ремиссии, которую иногда не удается получить при применении одних антибиотиков.

В случае необходимости назначают симптоматическое лечение:

1) при сердечной недостаточности – сердечные гликозиды и мочегонные средства;

2) при тромбоэмболии – фибринолитики и антикоагулянты, хирургическое удаление эмбола;

3) при анемии – препараты железа, при кахексии – анаболические стероиды;

4) при повышении артериального давления (АД) – гипотензивные препараты и т. д.

В последние годы применяется хирургическое лечение ИЭ.

Показания к хирургическому лечению ИЭ:

1) рефрактерная сердечная недостаточность в сочетании с ИЭ, устойчивым к антибиотикотерапии;

2) инфицирование протезов клапанов;

3) значительные вегетации на клапанах;

4) полная резистентность к терапии;

5) абсцессы миокарда.

Операция заключается в замене пораженного клапана протезом (при непрерывной антибиотикотерапии). Летальность при неотложной замене аортального клапана довольно высока (около 30 %), тогда как при плановой операции она значительно ниже (9 %).

Исходы и эволюция ИЭ

Ближайшие исходы:

1) полное выздоровление (с формированием порока сердца или, что более редко, без него);

2) смерть на ранних этапах болезни от прогрессирования инфекции (10 %);

3) летальные эмболии (10–20 %);

4) переход в хроническое течение, возможны рецидивы болезни. При этом различают ранние и поздние рецидивы. Наиболее опасны ранние рецидивы, возникающие в течение первых 3-х месяцев (отмечаются в 10–15 % случаев); поздние рецидивы возникают в более продолжительные сроки, обычно после ремиссии патологического процесса.

Отдаленные исходы:

1) смерть при прогрессировании сердечной недостаточности (60–65 %);

2) формирование хронического нефрита и смерть от прогрессирующей почечной недостаточности (10–15 %).

Раннее начало лечения антибиотиками в адекватных дозах может полностью подавить воспалительный процесс. Так, выздоровление от ИЭ, вызванного зеленящим стрептококком, отмечается у 80–90 % больных. Однако при других возбудителях прогноз хуже. Так, при стафилококковом и особенно грибковом ИЭ летальность достигает 70–90 %, поэтому, если говорить об отдаленных результатах лечения, то полное выздоровление отмечается лишь у 32 % больных. Прогноз при аортальной локализации ИЭ хуже, нежели при митральной. Ближайший и отдаленный прогноз при врожденных пороках лучше, чем при приобретенных.

У больных пороками сердца и другими заболеваниями, которые могут осложняться ИЭ, необходима тщательная санация инфекционных очагов, раннее и энергичное лечение любой интеркуррентной инфекции. Следует профилактически использовать лечение антибиотиками короткими курсами у лиц с повышенным риском развития ИЭ (экстракция зубов, снятие зубных камней, тонзиллэктомия, удаление катетера после урологических операций и пр.). За 30 мин—1 ч до манипуляций вводят 1 000 000 ЕД пенициллина или 2 г ампициллина (оксациллина); в этих дозах антибиотики вводят еще 2–3 дня.